(openPR) Die Zahl an Antibiotika-resistenten Krankheitserregern nimmt seit einigen Jahren zu. Mit Hochdruck suchen Forscher daher neue Wirkstoffe. Ihre Ideen präsentierten sie beim Fachkongress „Design von Antibiotika – Innovationspotenziale der Synthetischen Mikrobiologie“ am 31. Mai in Marburg, den das LOEWE-Zentrum für Synthetische Mikrobiologie (SYNMIKRO) gemeinsam mit dem Cluster Integrierte Bioindustrie (CIB) Frankfurt und der Aktionslinie Hessen-Biotech der Hessen Agentur organisiert hat.
Mit dem Schimmelpilzgift Penicillin begannen Antibiotika vor fast 85 Jahren ihren Siegeszug in der Medizin. Lange galten sie als Wunderwaffe im Kampf gegen Infektionskrankheiten von Magen-Darm-Leiden bis Lungenentzündungen. Doch das einst so scharfe Schwert wird stumpf, denn immer mehr krankheitserregende Keime werden resistent gegen die gebräuchlichen Antibiotika. Die Bildung von Resistenzen könne man nicht dauerhaft ausschließen, sie sei ein Modellfall der Evolution, sozusagen ein Naturgesetz, erklärte Jörg Hacker, Mikrobiologe und Präsident der Nationalen Akademie der Wissenschaften Leopoldina, in seinem Einführungsvortrag.
Suche nach neuen Naturstoffen
Wie Penicillin sind die meisten Antibiotika mikrobielle Naturstoffe oder leiten sich von ihnen ab. Die Suche nach unbekannten natürlichen Substanzen, die Keime töten, bleibe zwar interessant, werde aber immer aufwändiger, da „die niedrig hängenden Früchte“ schon geerntet seien, sagte Helga Rübsamen-Schaeff von AiCuris aus Wuppertal, einem Spinoff des Bayer-Konzerns. Genomanalysen und Hochdurchsatz-Techniken, die täglich Tausende Substanzen prüfen, hätten die in sie gesetzten Hoffnungen bislang kaum erfüllt. Die Erfolgsraten beim Screening seien niedrig gewesen.
Wissenschaftler vermuten allerdings, dass Bakterien und Pilze in der Natur eine breitere Palette an Antibiotika produzieren als im Labor. Laut Genanalysen bleiben unter künstlichen Kulturbedingungen viele Gene, die den Bauplan für Naturstoffe enthalten, inaktiv. Kirstin Scherlach vom Hans-Knöll-Institut in Jena zeigte, dass sich solche stillen Gene beim Bodenpilz Aspergillus nidulans aktivieren lassen, wenn man ihn zusammen mit Bodenbakterien züchtet. Die Bodenbakterien regen den Pilz zur Synthese zuvor unbekannter Substanzen an, wobei die genauen Mechanismen noch nicht geklärt sind.
Stille Gencluster weckt auch Helge Bode von der Goethe-Universität Frankfurt. In Marburg schilderte er seinen Ansatz am Beispiel von insektenschädlichen Bakterien. Naturnahe Kulturbedingungen ahmt Bode beispielsweise durch Zugabe von Insektenblut ins Medium nach. Zum anderen manipuliert er jene Abschnitte im Erbgut der Bakterien, die als genetische Schalter, als sogenannte Promotoren, dienen und die gewünschte Bioproduktion starten.
Mikrobielle Biosynthesen lassen sich mit den Werkzeugen der modernen Gentechnik aber nicht nur anschalten, sondern auch verändern. So kennt man beispielsweise Enzyme, die Methylgruppen, Chloratome oder Zuckerreste an ein molekulares Gerüst hängen. Indem man jene Gene, die für diese Enzyme kodieren, ins Erbgut einfügt (oder sie löscht), lässt sich die Biosynthese variieren, wie Lutz Heide von der Universität Tübingen und Andreas Bechthold von der Universität Freiburg erklärten.
Spiel mit Bio-Bausteinen
Schon diese Beispiele zeigen: Die Suche nach antimikrobiellen Wirkstoffen gleicht einem Spiel mit den Genen. Besonders deutlich wurde das im Vortrag von Rolf Müller von der Universität des Saarlandes. Er und sein Team analysieren große Gencluster, die den Bauplan für Naturstoffe enthalten, und zerlegen sie in einzelne Module. Diese „Bio-Bausteine“ bauen sie nach und setzen sie zu vollsynthetischen Genclustern zusammen. Müller und sein Team haben das Biosynthese-Gencluster für Epothilon, ein bakterieller Wirkstoff gegen Krebs, bereits synthetisiert und die Substanz damit hergestellt, allerdings erst in geringen Mengen.
Wann mit den in Marburg skizzierten Ideen Antibiotika industriell produziert werden, lässt sich erst vage schätzen. „In den nächsten 20 Jahren rechne ich sicher damit“, sagte Lutz Heide. Doch es gab auch kritische Stimmen: „Einfach Gene zusammenbauen und einen starken Promoter davorsetzen, ist keine Lösung“, warnte Wolfgang Wohlleben von der Universität Tübingen. Zellprozesse sind schließlich äußerst komplexe Regelkreise, die unter anderem über die Konzentration der Endprodukte gesteuert werden.
Die rekombinante DNA-Technik, bei der Gensequenzen nach Belieben ein- und ausgebaut werden, sei ohnehin erst der Anfang, unterstrich Nediljko Budisa von der Technischen Universität Berlin. Er präsentierte die wohl radikalste Idee: die Konstruktion einer künstlichen Zelle mit einem unnatürlichen Stoffwechsel. „Der genetische Code ist nicht auf 20 Aminosäuren limitiert“, sagte Budisa. Fast alle natürlichen Proteine bestehen zwar aus einem Bausatz von 20 Aminosäuren, es gibt aber weitere natürliche und noch mehr synthetische Aminosäuren. Budisa füttert lebende Zellen mit künstlichen Aminosäuren, um sie zur Produktion ganz neuer Substanzen anzuregen.
Schön fleißig bleiben!
Den Visionen der synthetischen Biologie setzte Claus Lattemann von Sanofi-Aventis aus Frankfurt einen neuen, bereits bis in den industriellen Maßstab entwickelten Prozess entgegen, der Biotech und Chemie kombiniert, um die Herstellung des Malariamittels Artemisinin zu vereinfachen. Artemisinin ist ein Pflanzenwirkstoff aus dem Einjährigen Beifuß, dessen Qualität, Kosten und Produktionsmenge bislang von der Ernte abhing. Der neue Prozess soll jetzt für eine beständige Herstellung und stabile Preise sorgen. Dafür wurde ein biotechnisches Verfahren mit einer chemischen Nachbehandlung kombiniert: Gentechnisch veränderte Hefezellen produzieren zunächst Artemisininsäure, die dann photochemisch zu Artemisinin oxidiert wird. Die Initiative für das Projekt ging von der Bill & Melinda Gates-Stiftung aus, bei Sanofi-Aventis läuft der Prozess unter der Devise „no profit, no loss“.
Mehrere Referenten betonten und bedauerten, dass sich viele große Pharmakonzerne aus der Entwicklung von Antibiotika zurückgezogen haben, weil ihnen der Forschungsaufwand zu hoch ist. Verglichen mit Medikamenten gegen chronische Krankheiten sind die Umsatzerwartungen bei Antibiotika zudem geringer, da sie jeweils nur kurz angewendet werden. Umso wichtiger ist das Engagement von Wissenschaftlern an Hochschulen und anderen Forschungseinrichtungen sowie in kleineren Biotech-Unternehmen. Da von 10.000 im Labor entdeckten potenziellen Antibiotika nur ein paar wenige den Sprung in die Apotheke schaffen, gab SYNMIKRO-Direktor Bruno Eckhard allen anwesenden Forschern in seinem Schlusswort vor allem diesen Rat mit auf den Weg: „Schön fleißig bleiben!“
