Im Gewandhaus gehen jährlich nahezu 700 Veranstaltungen mit einer halben Million Besucher über die Bühne. Ein Großteil davon sind Konzerte, aber auch Tagungen, Kongresse, Festveranstaltungen und Empfänge finden hier statt.
Berühmt ist das geschichtsträchtige Konzerthaus, dem zwei Vorgängerbauten voraus gingen, für das hier beheimatete Gewandhausorchester. Als Eigenveranstalter produziert das Gewandhaus ca. 250 klassische Konzerte pro Saison: „Große Concerte“ mit dem Gewandhausorchester, Kammermusik- Chor und Orgelkonzerte, Musikfestivals (Mendelssohn-Festtage, Intern. Mahler-Festival), die Audio Invasion und vieles mehr. Ein breit gefächertes Angebot an musikpädagogischen Projekten rundet das Gewandhaus eigene Programm ab.
Das hier beheimatete Gewandhausorchester ist mit über 250 Jahren das älteste bürgerliche Sinfonieorchester der Welt. Keimzelle des Orchesters war die 1743 von 16 Kaufleuten gegründete Konzertgesellschaft „Das Große Concert“. Mit dem Umzug in das Messehaus der Tuchwarenhändler im Jahre 1781 erhielt das Ensemble den Namen „Gewandhausorchester“.
Einzigartig ist die ungewöhnliche Repertoire-Vielfalt, mit der das Orchester in seinen weit über 200 Auftritten jährlich aufwartet. Die erstaunliche Bandbreite der Ausdrucksmöglichkeiten kultiviert das Gewandhausorchester in den drei Spielstätten seines weltweit einmaligen Wirkungsbereichs: Es ist das Konzertorchester des Gewandhauses, das Orchester der Oper Leipzig und das Ensemble, das wöchentlich die Kantaten gemeinsam mit dem Thomanerchor gestaltet.
Einige der bedeutendsten Gewandhauskapellmeister waren Felix Mendelssohn Bartholdy, Arthur Nikisch, Wilhelm Furtwängler und Bruno Walter. Kurt Masur (1970-1996) und Herbert Blomstedt (1998-2005) sind die Ehrendirigenten des Gewandhausorchesters.
Seit dem Amtsantritt von Riccardo Chailly als 19. Gewandhaus-kapellmeister (2005) hat das Orchester zahlreiche CDs eingespielt, die mit internationalen Schallplattenpreisen ausgezeichnet wurden. Vor allem die Schumann-Sinfonien mit Retuschen Gustav Mahlers, der im Entstehen begriffene DVD-Zyklus aller Mahler-Sinfonien (mit Covern von Neo Rauch) und die Gesamteinspielung der Sinfonien Beethovens haben international für Aufsehen gesorgt.