(openPR) Neue Forschungsergebnisse aus Barcelona und Dresden: Glykolyse – die Umwandlung von Zucker in Energie – spielt eine Schlüsselrolle in der frühen Entwicklung.
Mehr als nur Treibstoff: Glykolyse versorgt Zellen nicht nur mit Energie, sondern hilft ihnen auch, sich in entscheidenden Entwicklungsphasen in bestimmte Gewebetypen zu spezialisieren.
Bessere Embryo-Modelle: Stammzellbasierte Embryo-Modelle, die auf Glykolyse basieren, bilden Strukturen, die natürlichen Embryonen ähnlicher sind.
Entwicklung in der Petrischale vorhersagen und steuern: Die Erkenntnisse dieser Studien ermöglichen bessere Vorhersagen und eine bessere Steuerung der Entwicklung von stammzellbasierten Embryo-Modellen. Damit eröffnen sich neue Möglichkeiten für biologische Entdeckungen, Krankheitsmodelle und Toxizitätstests für Medikamente.
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Glykolyse ist eine evolutionär weit zurückreichende Stoffwechselaktivität. Sie besteht aus einer Reihe von Reaktionen, die Glukose in Energie umwandeln. Dieser zentrale Prozess ermöglicht es Zellen, zu wachsen, sich zu teilen und zu überleben. Glykolyse begleitet das Leben seit den Anfängen, von Einzellern bis hin zu komplexen Organismen wie Säugetieren. Forschende haben die Rolle des Stoffwechsels in einzelnen Zellen umfassend untersucht, um zu verstehen, wie er ihren Energiezustand beeinflusst. Über die Rolle der Glykolyse bei Entscheidungen, die Zellen oder Zellgruppen treffen, ist jedoch bisher wenig bekannt.
Jetzt haben Forschende am EMBL Barcelona, Spanien, und am Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) in Dresden das Potenzial der Glykolyse aufgedeckt. Sie zeigen, dass die Glykolyse nicht nur die Zelle mit Energie versorgt, sondern auch in der Lage ist, in verschiedenen Stadien der frühen Embryonalentwicklung Entscheidungen über das Zellschicksal und das endgültige Erscheinungsbild stammzellbasierter Embyo-Modelle zu beeinflussen.
In zwei gleichzeitig veröffentlichten Publikationen in der Fachzeitschrift „Cell Stem Cell“ haben Forschende in den Gruppen von Vikas Trivedi am EMBL Barcelona und Jesse Veenvliet am MPI-CBG Gastruloide und rumpfartige Strukturen (in-vitro-stammzellbasierte Embryo-Modelle, die aus embryonalen Stammzellen der Maus gezüglukosechtet sind) untersucht. Damit konnten die frühen Schritte bei der Bildung des Körperplans erforscht werden – ein Prozess, der die Grundlage für die zukünftige Organentwicklung legt. Kristina Stapornwongkul, Postdoktorandin in der Trivedi-Gruppe und ab September 2025 Gruppenleiterin am Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) in Wien, Österreich, untersuchte die Rolle der Glykolyse, indem sie die Glukosekonzentration in Kulturmedien veränderte, von denen Zellen leben und sich ernähren. Alba Villaronga-Luque und Ryan Savill, beide Doktoranden in der Veenvliet-Gruppe, untersuchten, warum einige rumpfartige Strukturen eher wie ein natürlicher Embryo aussehen als andere. Sie verwendeten maschinelles Lernen, um Bilddaten mit Profilen aktiver Gene und ihrer Stoffwechselprodukte im Zeitverlauf miteinander zu verknüpfen. Sie stellten fest, dass die Glykolyse eine wichtige Rolle spielt.
Stapornwongkul fand heraus, dass blockierte Glykolyse die Bildung von zwei wichtigen Gewebetypen stört: Mesoderm – aus dem sich später Muskeln, Knochen oder Blut entwickeln – und Endoderm – aus dem Organe wie die Leber oder die Lunge entstehen. Stattdessen entwickelten sich mehr Zellen zu Ektodermgewebe, aus dem schließlich unser Nervensystem entsteht. Dies zeigt, dass die Glykolyse die Aktivierung wichtiger Signalwege (Wnt, Nodal und Fgf) unterstützt, die die Zellen in Richtung mesodermaler und endodermaler Entwicklung lenken. Wurde die Glykolyse blockiert, schwächten sich die Signale ab und die Zellen entwickelten sich zu Ektodermzellen. Durch künstliche Verstärkung dieser Signale konnten jedoch die normalen Entscheidungen zum Zellschicksal wiederhergestellt werden, auch ohne, dass eine Glykolyse erforderlich war. Dies unterstreicht die entscheidende Rolle des Stoffwechsels als vorgeschalteter Regulator/Aktivator spezifischer Signalwege, die zelluläre Entscheidungen beeinflussen. Die Fähigkeit, das Zellschicksal durch Veränderung der Kulturmedienzusammensetzung zu steuern, heißt, dass man auch die Zelldifferenzierung in Richtung des Gewebetyps lenken kann, der von Interesse ist.
„Am meisten überrascht hat mich diese eindeutige Doppelrolle der Glykolyse: Ihre bioenergetische Funktion ist wichtig für das Wachstum und ihre Signalfunktion ist entscheidend für das Zellschicksal. Als wir die Glykolyse unterdrückten, konnten wir eindeutig den Verlust von Endoderm und Mesoderm beobachten, aber wir konnten diese Zelltypen durch Aktivierung der Signalwege auch ohne Glykolyse, also ohne Wiederherstellung des Wachstums, retten. Dadurch wird deutlich, dass wir die bioenergetische Rolle der Glykolyse von ihrer Rolle als vorgeschalteter Signalregulator entkoppeln können. Das unterstreicht die Existenz zweier unterschiedlicher Funktionen während der frühen Entwicklung,“ so Stapornwongkul.
„Das Spannende an Kristinas Arbeit ist die hierarchische Beziehung zwischen Stoffwechsel und Signalübertragung, zumindest in den frühesten Stadien der Entwicklung von Organismen. Dies eröffnet neue Perspektiven auf die Beziehung zwischen Stoffwechsel und Musterbildung, ein Thema, das auch für andere Forschungsgruppen innerhalb des EMBL und darüber hinaus von Interesse ist. Aus evolutionärer Sicht ist das spannend, weil der Stoffwechsel älter ist als die Signalübertragung: Selbst Einzeller sind auf den Stoffwechsel angewiesen, während die Signalübertragung erst später in der Evolution entstanden ist. Das hat meine Neugierde geweckt, welche Rolle der Stoffwechsel bei der Entstehung der Vielzelligkeit spielt. Diese Studie ist der Beginn einer spannenden neuen Richtung für meine Gruppe“, sagte Trivedi.
Villaronga-Luque und Savill fanden heraus, dass frühe Veränderungen im Stoffwechsel Unterschiede im Erscheinungsbild rumpfartiger Strukturen bei der Endausprägung verursachen. Dabei handelt es sich um ein stammzellbasiertes Modell der embryonalen Rumpfentwicklung, das die Gewebe bildet, aus denen die Wirbelsäule (Mesoderm) und das Rückenmark (Ektoderm) hervorgehen. Diese Strukturen ermöglichen es, die Entwicklung von Säugetierembryonen, die sich sonst im Uterus der Mutter verbirgt, in einer großen Anzahl von Proben zu untersuchen, ohne dass Tierversuche erforderlich sind. Obwohl viele Merkmale dieser stammzellbasierten Embryo-Modelle denen eines Embryos ähneln, können sie sich nicht zu voll funktionsfähigen Organismen entwickeln.
Eine große Hürde für ihre weit verbreitete Nutzung ist, dass diese Modelle viel stärker variieren als der Embryo: Selbst wenn sie unter identischen Kulturbedingungen wachsen, entwickeln sich einige Stammzellklumpen zu Strukturen, die dem Embryo sehr ähnlich sind, während andere dies nicht tun. Diese Variabilität erschwert den Einsatz für Forschungszwecke, die eine hochgradig reproduzierbare Ausgangsbasis erfordern, wie beispielsweise Krankheitsmodelle oder Toxizitätsstudien. Villaronga-Luque und Savill beobachteten, dass insbesondere das Gleichgewicht zwischen zwei verschiedenen Prozessen, die Energie erzeugen – Glykolyse und oxidative Phosphorylierung – die Variabilität der stammzellbasierten Embryo-Modelle beeinflusst. Bei der Glykolyse erzeugen Zellen Energie, indem sie Glukose abbauen. Die rumpfartigen Strukturen, die Heißhunger auf Zucker haben und ihre Energie durch den Abbau von Zucker gewinnen, entwickeln sich am ähnlichsten zu einem Embryo, während diejenigen, bei denen dieser Heißhunger fehlte, sich hauptsächlich zum Ektoderm entwickelten. Wie Stapornwongkul stellten sie fest, dass die Glykolyse Signalwege wie Wnt aktiviert, die zelluläre Entscheidungen beeinflussen und letztendlich auch, wie sehr die Strukturen dem Embryo ähneln. Schließlich konnten sie zeigen, dass eine Verstärkung der Glykolyse durch Chemikalien das Erscheinungsbild der rumpfartigen Strukturen verbesserte.
„Um den Grund für diese Variabilität in stammzellbasierten Embryo-Modellen herauszufinden, muss man bereits früh in der Entwicklung Messungen durchführen, um zu sehen, was schief läuft. Solche Messungen zerstören jedoch in der Regel die Probe, sodass wir nicht wissen, ob sich daraus eine erfolgreiche Struktur entwickeln wird oder nicht. Diese Herausforderung konnten wir jedoch meistern“, so Villaronga-Luque.
Indem wir quantitative Bildanalyse mit maschinellem Lernen kombinierten, konnten wir wesentliche Merkmale der Strukturen ermitteln, die vorhersagen können, wie ihre Entwicklung verlaufen wird. Mit dieser Prognosefähigkeit konnten wir dann die Expressionsprofile von Strukturen untersuchen, deren endgültiger Zustand sonst unbekannt wäre“, so Savill.
Durch die Möglichkeit, das Aussehen eines stammzellbasierten Embryo-Modells vorherzusagen, konnte unser Team zeigen, dass der frühe Stoffwechselzustand steuert, wie sehr das Modell dem Embryo ähnelt, welcher durch die Veränderung der Stoffwechselaktivität mit Chemikalien reguliert werden kann. Eine solche Prognosefähigkeit für stammzellbasierte Embryo-Modelle und auch andere Arten von Organoiden könnte nicht nur zu neuen grundlegenden biologischen Entdeckungen beitragen, sondern auch stammzellbasierte Embryo-Modelle für Anwendungen verbessern, die eine hohe Reproduzierbarkeit erfordern, darunter Krankheitsmodelle, genetische Screenings und Toxizitätsstudien“, so Veenvliet.
Diese beiden wissenschaftlichen Studien leiten ein neues Paradigma für die Entwicklungs- und Gewebebiologie ein. Sie rücken den Stoffwechsel in den Mittelpunkt der Erforschung früher Entwicklungsstadien und geben der Wissenschaft ein neues Instrument an die Hand, um frühe Zellentscheidungen und die Embryonalentwicklung zu untersuchen. Besonders spannend ist, dass die beiden Studien zeigen, dass die Glykolyse in verschiedenen Stadien der Embryogenese über einen ähnlichen Mechanismus wirkt, um die korrekte Entwicklung des Körperplans sicherzustellen.
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Die Forschung in der Veenvliet-Gruppe wurde durch das Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon Europe der Europäischen Union im Rahmen der Förderungsvereinbarung ID: 101071203 (SUMO – Supervised Morphogenesis in Gastruloids), durch das Förderprogramm des Deutschen Zentrums zum Schutz von Versuchstieren (Bf3R) (60-0102-01.P589) und durch das Förderprogramm der Stiftung zur Förderung und Erforschung von Ersatz- und Ergänzungsmethoden zur Einschränkung von Tierversuchen (SET) unterstützt.
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Über das MPI-CBG
Das Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) ist eines von über 80 Instituten der Max-Planck-Gesellschaft, einer unabhängigen gemeinnützigen Organisation in Deutschland. 600 Menschen aus 50 Ländern aus den verschiedensten Disziplinen arbeiten am MPI-CBG und lassen sich von ihrem Forscherdrang antreiben, um die Frage zu klären: Wie organisieren sich Zellen zu Geweben? Die Forschung des MPI-CBG deckt dabei eine möglichst weite Spanne an verschiedenen Komplexitätsstufen ab: auf der Stufe von molekularen Netzwerken, von Zellorganellen, von Zellen, von Gewebe, Organen oder auch auf mit Blick auf ganze Organismen. www.mpi-cbg.de
Über das EMBL
Das European Molecular Biology Laboratory (EMBL) ist Europas Life-Science-Labor. Wir übernehmen die Führung und Koordination für die Biowissenschaften in ganz Europa und unsere Grundlagenforschung von Weltrang sucht nach kooperativen und interdisziplinären Lösungen für einige der größten Herausforderungen der Gesellschaft. Wir bieten Schulungen für Studierende und Forschende an, fördern die Entwicklung neuer Technologien und Methoden in den Biowissenschaften und bieten eine hochmoderne Forschungsinfrastruktur für eine Vielzahl von experimentellen und Datendiensten. Das EMBL ist eine zwischenstaatliche Organisation mit 29 Mitgliedstaaten, einem assoziierten Mitglied und einem potenziellen Mitglied. An unseren sechs Standorten in Barcelona, Grenoble, Hamburg, Heidelberg, Hinxton bei Cambridge und Rom wollen wir das Leben in seinem natürlichen Kontext besser verstehen, von Molekülen bis hin zu Ökosystemen.
wissenschaftliche Ansprechpartner:
Dr. Jesse Veenvliet
Dr. Vikas Trivedi
Originalpublikation:
Alba Villaronga-Luque, Ryan G Savill, Natalia López-Anguita, Adriano Bolondi, Sumit Garai, Seher Ipek Gassaloglu, Roua Rouatbi, Kathrin Schmeisser, Aayush Poddar, Lisa Bauer, Tiago Alves, Sofia Traikov, Jonathan Rodenfels, Triantafyllos Chavakis, Aydan Bulut-Karslioglu, Jesse V Veenvliet: Integrated molecular-phenotypic profiling reveals metabolic control of morphological variation in a stem-cell-based embryo model. Cell Stem Cell, 16 April, 2025,
https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.03.012
Kristina S. Stapornwongkul, Elisa Hahn, Patryk Polinski, Laura Salamó Palau, Krisztina Arato, LiAng Yao, Kate Williamson, Nicola Gritti, Kerim Anlas, Mireia Osuna Lopez, Kiran R. Patil, Idse Heemskerk, Miki Ebisuya, and Vikas Trivedi: Glycolytic activity instructs germ layer proportions through regulation of Nodal and Wnt signaling, Cell Stem Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.03.011
