(openPR) Berliner Forscherinnen und Forscher legen umfassende Studie zur Kontrolle der Entstehung verschiedener Gewebe des Rumpfes aus Stammzellen vor
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Bei der Embryonalentwicklung entstehen sowohl neuronale Gewebe wie das Rückenmark als auch mesodermale Gewebe wie Skelett und Muskulatur aus einer einheitlichen Gruppe von neuro-mesodermalen Vorläuferzellen. Die Entwicklung in neuronales oder mesodermales Gewebe wird durch die Transkriptionsfaktoren Sox2 und Brachyury gesteuert. Wie dies genau geschieht, war aber bislang unklar. In einer umfassenden Studie haben jetzt Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Abteilung Entwicklungsgenetik am Berliner Max-Planck-Institut für molekulare Genetik gezeigt, dass sich Brachyury und Sox2 gegenseitig kontrollieren, und im Wettstreit miteinander bestimmen, welche spezifischen Gewebe gebildet werden. Die Arbeit bildet eine Grundlage für die Aufklärung von Krankheitsprozessen und Fehlbildungen, die durch Störungen dieser Kontrollmechanismen entstehen können.
Damit aus einer befruchteten Eizelle (Zygote) ein vollständiger Organismus entsteht, müssen sich die Eizelle und ihre Tochterzellen immer wieder teilen. Das Erbgut der Zygote bleibt bei allen von ihr abstammenden Zellen in identischer Form erhalten, zu verschiedenen Zeitpunkten der Entwicklung und je nach ihrer Lage im wachsenden Organismus müssen aber in den verschiedenen Zellen jeweils unterschiedliche Gene aktiviert oder „stillgelegt“ (reprimiert) werden, damit unterschiedliche Gewebe und Organe entstehen können. Dies geschieht mit Hilfe der sogenannten Transkriptionsfaktoren, dies sind Proteine, die direkt an die DNA einer Zelle binden und dadurch das Ablesen bestimmter Gene an- oder ausschalten können.
Embryonale Stammzellen bilden in den ersten Tagen der Embryonalentwicklung eine epitheliale Zellschicht (Epiblast), aus der zwei weitere Schichten hervorgehen. Von diesen drei Zellschichten, den sogenannten Keimblättern, leiten sich alle Gewebe und Organe des Organismus ab. Aus dem äußeren Keimblatt (Ektoderm) entstehen beispielsweise die Haut und das Nervensystem, das mittlere Keimblatt (Mesoderm) bildet unter anderem die Muskulatur und das Skelett, und das innere Keimblatt (Entoderm) den Verdauungstrakt und weitere innere Organe.
Im Verlauf der Embryonalentwicklung wird zunächst der Kopf angelegt. Während die Kopfanlage weiter ausgebildet wird, wird nach und nach durch Verlängerung der Körperachse die Rumpfanlage gebildet. Diese geht aus einer Gruppe von Zellen hervor, die als neuro-mesodermale Vorläuferzellen (englisch: neuro-mesodermal progenitors, NMPs) bezeichnet werden. Diese Zellen sind in der Lage, sowohl das Meso- als auch das Ektoderm zu bilden. NMPs sind dadurch gekennzeichnet, dass die Transkriptionsfaktoren Brachyury und Sox2 darin gleichzeitig aktiv (exprimiert) sind. Aus früheren Untersuchungen ist bekannt, dass Brachyury für die Bildung der mesodermalen Zellen und des Rumpfes erforderlich ist. Sox2 dagegen ist an der Entwicklung von Nervenzellen aus ektodermalem Gewebe beteiligt, hat aber auch eine wichtige Funktion bei der Erhaltung von embryonalen Stammzellen.
Bislang war unklar, wie die Tochterzellen von Brachyury- und Sox2-doppelpositiven NMPs entscheiden, ob sie sich in die mesodermale oder in die neuronale Linie weiter entwickeln. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Abteilung Entwicklungsgenetik am Berliner Max-Planck-Institut für molekulare Genetik haben daher in einer umfassenden Studie an Mäuseembryonen untersucht, wie sich Sox2 und Brachyury gegenseitig beeinflussen. Dafür hat das Team um Bernhard Herrmann embryonale Stammzellen mit fluoreszierenden Reporterproteinen versehen, die die Genaktivität für Brachyury bzw. Sox2 anzeigen. Auf diese Weise gelang es, Zellgruppen aus den sich entwickelnden Embryonen zu isolieren, in denen entweder Brachyury und Sox2 gemeinsam oder nur jeweils einer von beiden Faktoren aktiv war. Von diesen Zellgruppen wurde anschließend das Transkriptom bestimmt, also die Gesamtheit aller Gene, die zum Untersuchungszeitpunkt in den Zellen aktiv waren. Schließlich konnten die Forscherinnen und Forscher Gengruppen festlegen, die entweder hauptsächlich in den NMPs oder in deren jeweiligen Nachkommen, welche sich inzwischen zu meso- oder neuronalen Keimblattzellen weiterentwickelt hatten, aktiv waren. Zudem konnten die Gene bestimmt werden, die von Sox2 und/oder Brachyury kontrolliert werden.
„Obwohl in den NMPs beide Transkriptionsfaktoren aktiv sind, werden hier keine Zielgene von Sox2 oder Brachyury aktiviert, die für die Differenzierung in neuronale oder mesodermale Zellen wichtig sind“, erklärt Bernhard Herrmann. Die Aktivierung dieser Zielgene erfolgt erst in den Tochterzellen der NMPs, die für die Differenzierung bereit sind. „In den Keimblattzellen kommt es zu einem „Kampf“ um die Vorherrschaft, bei dem beide Transkriptionsfaktoren ihre eigenen Zielgene aktivieren und gleichzeitig die Zielgene der gegnerischen Linie unterdrücken“, so Herrmann. In jeder Zelle gibt es dabei nur einen Sieger: Wenn sich Sox2 durchsetzt, entsteht neuronales Gewebe, wenn Brachyury gewinnt, wird die Zelle mesodermal. „Bislang ist unklar, wie der richtige Anteil an mesodermalen und neuronalen Zellen generiert wird. Es werden jedenfalls wesentlich mehr mesodermale Zellen gebildet als neuronale“, sagt Herrmann. Fest steht, dass bereits bekannte Signalmoleküle wesentlich daran beteiligt sind. Mesodermale Zellen teilen sich in drei Untergruppen auf, und eine davon bildet das Skelett und die Skelettmuskulatur. Dafür sind weitere Transkriptionsfaktoren verantwortlich. Welche dies sind und welche Teilschritte diese Transkriptionsfaktoren bei der Differenzierung der Zellen kontrollieren, geht ebenfalls aus der Studie hervor.
Die vorliegende Arbeit beschreibt im Detail genetische Regelnetzwerke, auf denen die Bildung vieler Gewebe und Organe basiert. Ein besseres Verständnis dieser Regulationsmechanismen bildet die Grundlage für die Aufklärung von Krankheitsprozessen oder Fehlbildungen, die durch Störungen dieser Kontrollmechanismen entstehen. Des Weiteren sind sie für das „Engineering“ von Geweben des Rumpfes in vitro wichtig, wie z.B. Knorpel oder Skelettmuskulatur, die eines Tages für therapeutische Ansätze genutzt werden könnten.
Ansprechpartner:
Prof. Dr. Bernhard G. Herrmann
Max-Planck-Institut für molekulare Genetik
Tel.: ++49 30 8413-1409
Email:
Dr. Patricia Marquardt
Max-Planck-Institut für molekulare Genetik / Pressestelle
Tel.: ++49 30 8413-1716
Email:
Originalpublikation:
Koch F, Scholze M, Wittler L, Schifferl D, Sudheer S, Grote P, Timmermann B, Macura K & Herrmann BG.
Antagonistic Activities of Sox2 and Brachyury Control the Fate Choice of Neuro-Mesodermal Progenitors.
Developmental Cell. 2017 Sep 11; 42(5):514-526.e7. doi: 10.1016/j.devcel.2017.07.021. Epub 2017 Aug 17.
Weitere Informationen:
- http://www.molgen.mpg.de
Quelle: idw
