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13. Februar 2023 / IRW-Press / Antisense Therapeutics Limited [ASX:ANP | US OTC:ATHJY | FWB:AWY] hat heute den Beginn der zweiten Phase (chronische Einstellung) seines Programms zur Untersuchung der Auswirkungen eines Antisense-Oligonukleotids (ASO) gegen CD49d (das Äquivalent von ATL1102 für Mäuse) in einem Tiermodell von LGMDR2 durch Dysferlin-Mangel bekannt gegeben. Nachdem bereits in der ersten Studie an Tieren mit Dysferlin-Mangel1 die Wirksamkeit des Arzneimittels (Verringerung der RNA von Ziel- und Immunzellen im Muskel) erfolgreich nachgewiesen werden konnte, werden im Rahmen dieser chronischen Folgestudie nun die Auswirkungen der Behandlung über einen längeren Zeitraum auf die wichtigsten Endpunkte des Krankheitsverlaufs, einschließlich der Verringerung des Fettanteils im Muskel, untersucht.
Die Studie wird in Zusammenarbeit mit Experten für genetische Muskelerkrankungen am Murdoch Children's Research Institute (MCRI) in Melbourne und der Jain Foundation in den Vereinigten Staaten durchgeführt. Als gemeinnützige Stiftung für erkrankte Menschen, die in der Hoffnung auf Heilung der Dysferlinopathie gegründet wurde, koordiniert die Jain Foundation die weltweiten Bemühungen zur Entwicklung einer Therapie für Dysferlinopathie-Patienten2. Über die Jain Foundation wurden Mäuse im geeigneten Alter, die eine Dysferlin-Mutation sowie die damit verbundenen Merkmale in Bezug auf den Krankheitsverlauf aufweisen, für den Einsatz in der Studie beschafft. Die Mäuse werden vier Monate lang in dieser verblindeten und kontrollierten Studie behandelt. Die Ergebnisse sollen Mitte 2023 vorliegen.
LGMDR2 (auch unter dem Namen Dysferlinopathie bekannt) ist eine seltene genetische Muskelerkrankung, die durch Mutationen im Dysferlin-Gen verursacht wird und zu einer deutlichen Abnahme oder dem Fehlen des Proteins Dysferlin in den Muskelfasern führt. LGMDR2 zeichnet sich aus durch Muskelentzündungen, Fibrose, Adipositas (Fetteinlagerungen), eine fortschreitende Schwäche in den proximalen (der Körpermitte am nächsten gelegenen) Muskeln im Hüft- und Schulterbereich (d.h. im Gliedergürtel) sowie den Verlust der Gehfähigkeit und der Funktion der oberen Gliedmaßen im Erwachsenenalter. In etwa 1 von 125.000 Personen erkrankt an LGMDR23 Bisher wurde bei keiner Behandlungsmethode der Nutzen einer Verlangsamung der Krankheitsprogression bei LGMDR2 nachgewiesen.
Der Einsatz von ATL1102 in der Behandlung der Dysferlinopathie ist Gegenstand der ANP-Patentanmeldung PCTAU2020/050445, die auf die Veränderung der Muskelleistung durch Verringerung der muskulären Adipositas abzielt, sowie der provisorischen Patentanmeldung 2021903024, die den Einsatz von ATL1102 zur Verringerung von Thrombospondin-1 beansprucht, was Berichten zufolge bei der Behandlung der Krankheit von Nutzen ist. Da es sich bei LGMDR2 um eine seltene Erkrankung handelt, geht das Unternehmen davon aus, dass es durch die Zuerkennung des 'Orphan Drug'-Status in den Vereinigten Staaten und in Europa einen zusätzlichen Schutz in Form einer Marktexklusivität beantragen kann4. Eine entsprechende Antragstellung würde dann erfolgen, wenn die Ergebnisse dieser chronischen Studie im Tiermodell mit Dysferlin-Mangel positiv ausfallen.
Dr. George Tachas Ph.D., bei Antisense Therapeutics als Director, Drug Discovery and Patents verantwortlich, erklärt: Wir sind sehr zufrieden, dass wir diese chronische Studie zur Untersuchung der Wirkung von ASO gegen CD49d im Tiermodell mit Dysferlin-Mangel nun eingeleitet haben und unsere wichtige Zusammenarbeit mit dem MCRI und der Jain Foundation fortsetzen können. Wir hoffen bei dieser Folgestudie auf positive Ergebnisse, welche die weiterführenden Untersuchungen im Rahmen einer zukünftigen klinischen Studie mit Dysferlinopathie-Patienten begünstigen könnten. Diese Patientengruppe hat einen dringenden Bedarf an einer wirksamen Therapie.
Diese Mitteilung wurde vom Board des Unternehmens zur Veröffentlichung freigegeben.
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Über Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB: AWY] ist ein börsennotiertes australisches Biotechnologieunternehmen, das auf die Entwicklung und Vermarktung von Antisense-Pharmaka zur Behandlung von seltenen Erkrankungen in großen Märkten mit einem unerfüllten Bedarf spezialisiert ist. Die Produkte wurden in Lizenz von der Firma Ionis Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: IONS), einem etablierten Marktführer in der Entwicklung von Antisense-Medikamenten, erworben. Das Unternehmen widmet sich derzeit der Entwicklung von ATL1102, einem Antisense-Inhibitor des CD49d-Rezeptors, der zur Behandlung von Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) verwendet wird und äußerst vielversprechende Ergebnisse im Rahmen einer Phase-II-Studie lieferte. ATL1102 hat zudem erfolgreich eine Phase-II-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit absolviert und die Anzahl von Gehirnläsionen bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) signifikant verringert. Das Unternehmen verfügt darüber hinaus über ein zweites Arzneimittel, ATL1103, das auf die Blockierung der Produktion des Somatotropin-Rezeptors (GHR) abzielt und im Rahmen von klinischen Phase-II-Studien bei Patienten mit Akromegalie, einer Wachstumsstörung, zur Herabsetzung der IGF-I-Konzentration im Blut geführt hat.
Über die Gliedergürtelmuskeldystrophie R2, die vom genetischen Verlust des Proteins Dysferlin verursacht wird
Die Gliedergürtelmuskeldystrophie (LGMD) ist eine Gruppe seltener Muskeldystrophien, die in erster Linie durch eine proximale Muskelschwäche im Hüft- und Schulterbereich (d.h. des Gliedergürtels) gekennzeichnet sind und laut Schätzungen bei bis zu 6,9 von 100.000 Menschen auftreten5. Es wurden über 30 Subtypen identifiziert, denen unterschiedliche genetische Ursachen zugrunde liegen. Der Verlust des Proteins Dysferlin tritt bei der rezessiven genetischen Muskelerkrankung LGMDR2, früher bekannt als LGMD2B, und der damit verwandten Muskeldystrophie Typ Miyoshi 1 (MMD1)6 auf. Diese durch den Verlust oder die verminderten Konzentrationen von Dysferlin verursachten Störungen werden unter dem Sammelbegriff Dysferlinopathie1 geführt. Die Prävalenz der Dysferlinopathie (LGMDR2) liegt bei rund 1 von 125.000 Menschen3 bzw. 2500 Menschen in den Vereinigten Staaten oder 18 % aller LGMD5, wobei die geschätzte obere Bandbreite bei LGMDR2 rund 4000 Menschen in den USA beträgt.
Bei LGMDR2 tritt die anfängliche Schwäche in den proximalen Muskeln auf, während bei MMD1 zunächst eine distale Muskelschwäche besteht. Daten zum natürlichen Verlauf der Dysferlinopathie haben jedoch gezeigt, dass es sich bei LGMDR2 und MMD1 um dieselbe Krankheit handelt6. Dysferlin ist ein Transmembranprotein, das nachweislich an zahlreichen zellulären Prozessen wie der Kalziumregulierung, der Membranreparatur und dem Membrantransport beteiligt ist. Das Fehlen von Dysferlin bei LGMDR2 ist gekennzeichnet durch eine aktivierte F4/80-Makrophagen- und T-Zellen-Entzündung sowie eine Zunahme des den Muskel verdrängenden Fettgewebes. Wie im MRT nachgewiesen werden kann, ersetzen dabei Adipozyten den Dysferlin-defizienten Muskel. Dadurch kommt es nach und nach zur Abnahme der Muskelkraft, der Gehfähigkeit, der Funktion der oberen Gliedmaßen sowie der Lebensqualität5. Derzeit gibt es keine Therapien zur Behandlung der Dysferlinopathie. Die Behandlung mit dem Steroid Deflazacort erwies sich in einer sechsmonatigen Patientenstudie als Fehlschlag und verschlimmerte die Krankheit sogar. Bei Verabreichung von 1 mg/kg Deflazacort (im ersten Monat täglich und über die folgenden 5 Monate jeden zweiten Tag) kam es zur Verringerung der Muskelkraft, die sich nach dem Abbruch der Steroidbehandlung wieder zurückbildete6. Es besteht zweifellos ein ungedeckter Bedarf an wirksamen Therapien, mit denen bei Menschen mit LGMDR2 die Gehfähigkeit, Muskelkraft und Lebensqualität aufrecht erhalten werden können.
Quellen
1. www.antisense.com.au/wp-content/uploads/2022/10/ASX-22_20-June_New-Muscle-Disease-Indication-for-ATL1102---Limb-Girdle-Muscular-Dystrophy-R2.pdf
2. www.jain-foundation.org
3. Liu W et al Genetics in Medicine 21 2512-2520 (2019) Estimates 0.75 per 100000 www.nature.com/articles/s41436-019-0544-8
4. www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/orphan-designation-overview
5. Moore et al J Neuropathol Exp. Neurol 2006 65(10): 995-1003 academic.oup.com/jnen/article/65/10/995/2646712
6. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3617000/
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