(openPR) Charakteristisch für die Alzheimersche Krankheit sind flächenhafte Amyloid-Ablagerungen im Gehirn, so genannte Plaques. Diese Ablagerungen entstehen, wenn das Membranprotein APP (Beta-Amyloid- Precursor-Protein) von dem Enzym Beta-Sekretase zerschnitten wird. An genau dieser Beta-Sekretase haben nun die Forscher um Hans-Joachim Knölker von der TU Dresden und Kai Simons vom MPI-CBG angesetzt: Sie wirklich wirkungsvoll zu hemmen, müsste die effektivste Behandlung der Alzheimer-Krankheit sein oder zumindest eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs darstellen. Doch dazu mussten vorher zwei Fragen geklärt werden: Wo genau in der Zelle spaltet die Beta-Sekretase APP? Und wie findet das dann entstandene kleine kurzkettige Eiweiß Amyloid-Peptid den Weg aus der Zelle heraus, was schließlich zur Bildung der Amyloid-Plaques führt?
Die Antworten sind mittlerweile gefunden: APP-Spaltung kann nur dann stattfinden, wenn APP und die Beta-Sekretase vorher in die Zelle ein- geschleust wurden. Dies geschieht über Endozytose, den gleichen Prozess, über den Zellen auch Nährstoffe aufnehmen und externe Signale ins Zellinnere kommunizieren. Danach werden APP und die Beta-Sekretase in ein spezielles Endosom, das frühe Endosom, transportiert, wo APP durch die Beta-Sekretase gespalten wird - dies ist also der entscheidende Ort in der Zelle.
Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden bestehende Beta-Sekretase-Hemmer von dem Dresdner Forscherteam nun mit einem Membrananker versehen. Diese modifizierten Beta-Sekretase-Hemmer konnten in den Laboratorien von Professor Knölker am Institut für Organische Chemie der TU Dresden durch Festphasen-Peptidsynthese gezielt hergestellt werden. Der modifizierte Wirkstoff kann in frühe Endosomen transportiert und sein Wirkungsort dadurch auf eine Dimension in der Zelle beschränkt werden. Erste Experimente haben sofort gezeigt, dass diese Endosom-spezifischen Hemmstoffe um ein Vielfaches effektiver sind als die löslichen, bisher auf dem Markt erhältlichen Hemmstoffe - und dies sowohl in Zellkulturen als auch in lebenden Organismen. In einem tierischen Modellorganismus, in dem Alzheimer simuliert wurde, konnte mit dem neuartigen Hemmer die Bildung von Beta-Amyloid in nur vier Stunden auf die Hälfte reduziert werden, während die bisher erhältlichen Hemmstoffe keinerlei Wirkung zeigten.
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